| 本月的 科学 摘要 Hachimoji DNA 和 RNA：具8种构建模块的基因系统 摘要：我们报告由8个核苷酸"字母"（因此被命名为"hachimoji"）构建的DNA-和RNA-样系统，它们形成了正交组合对。这些合成系统符合支持达尔文进化所需的结构要求，它们包括了一个聚电解质主链、可预测的热力学稳定性及与薛定谔非周期性晶体相符的有规立构的建构模块。测得的热力学参数预测了hachimoji复式构造的稳定性，令hachimoji DNA能增加天然人类DNA的信息密度。3种晶体结构显示，这些合成的建构模块不会干扰在DNA双螺旋中所见的非周期性晶体。Hachimoji DNA接着被转录以产生hachimoji RNA，后者是一种功能性的有荧光的hachimoji 适配体形式。这些结果扩大了或能支持生命（包括整个宇宙中的生命）的分子结构范围。
支持性网络材料 受到锂离子电池化学启发的可缩放且安全的合成有机电解还原 摘要： 还原电合成在大规模复杂有机底物的应用中面临着长期存在的挑战。我们在此显示，对锂离子电池材料、电解质和添加剂的长达几十年的研究如何能成为在伯奇还原反应中达到几乎可缩放性还原电合成条件的灵感。具体而言，我们证明，应用一种牺牲阳极材料（镁或铝），结合一种廉价、无毒且水溶性质子源（二甲脲）及一种受到电池技术[3（吡咯烷基）磷酰胺]启发的过度充电保护剂可进行与制药相关的克数量级规模构件的合成。我们证明，为什么这些条件具有极高水平的相对于经典电化学和化学溶解金属还原的官能团耐受性。最后，我们证明，相同的电化学条件可被应用于其它的溶解金属型还原转化，其中包括麦克默里偶联、还原酮脱氧及环氧化物开口。
支持性网络材料 与白垩纪 - 古近纪边界相关的德干地盾火山活动的爆发节奏 摘要： 晚白垩世的环境变化记录表明，德干地盾（DT）的火山活动促成了白垩纪 - 古近纪边界（KPB）的生态系统危机。然而，测试这一假说需要确认DT中的KPB。我们用高精度氩-40 /氩-39数据来限定KPB的位置，使其与岩浆管道系统中的变化相符。我们还发现，DT并未在3个离散的大脉冲中爆发，而>90%的DT容量是在<1百万年中爆发的，其中~75%被置于后-KPB。气候变化的晚白垩世记录在时间上与最小的DT相爆发一致，表明改变气候的气体释放与爆发容量无直接关系或DT火山活动并非晚白垩纪气候变化的源头。
支持性网络材料 对整个白垩纪末物种大灭绝中德干地盾脉冲喷发的U-Pb约束 摘要： 有人提出，某些大陆溢流玄武岩喷发与物种大灭绝间的时间相关性表明了因果关系，因为挥发物的爆发性释放驱动了环境恶化与物种灭绝。我们对德干地盾溢流玄武岩省测试了这一模型，后者连同希克苏鲁伯火流星撞击被认为与大约6600万年前的白垩纪-古近纪（K-Pg）的物种灭绝有关。我们用铀-铅（U-Pb）锆石地质年代学估算了德干的溢流玄武岩喷发率并阐释了4个高容量喷发期。根据这一模型，最大喷发率发生在K-Pg大灭绝的前后，其中有一个这样的脉冲是在火流星撞击与物种灭绝前几万年时启动的。这些发现支持将与K-Pg灭绝相关的作为环境恶化驱动因子的灾变事件和其后果进行结合的物种灭绝模型。
支持性网络材料 从660公里的分界地形推断地球的不连续性化学分层 摘要： 固态地球某些界面的地形或深部变化可为我们行星内部的动态提供重要的线索。尽管在地球的地幔上部与地幔下部间的660公里分界的中程与长程地形变化已得到很好的研究，但小规模的检测则困难得多。我们在短距离尺度用散射P'P'地震波在沿着660公里分界的某些区域发现了数量令人意外的地形。我们的观察需要在具有高短级差粗糙度区域做化学分层。相比之下，我们在沿着地幔上部的410公里分界未看见这样的短级差地形。我们的发现支持在地幔上部与下部之间有部分阻断或不完美循环的概念。
支持性网络材料 成熟B细胞中的依赖BCR的细胞世系可塑性 摘要： B2细胞会参与经典的抗体反应，而B1细胞被视作先天免疫的载体，后者偏重于识别存在于常见病原体和自身抗原表面的抗原表位。为了探索B细胞抗原受体（BCR）特异性在驱动B1细胞分化中的作用，我们研发了一种转基因体系，它能让我们以一种可诱导及编程的方式改变B细胞中的BCR特异性。成熟的B2细胞会在获得B1细胞的典型的自反应BCR时通过一个增生性扩张期分化为真正的B1细胞。因此，B2细胞除了它们经典的分化成为记忆细胞和浆细胞的能力外还具有B1细胞的分化潜力，而B1细胞分化可在没有B1-细胞世系预定向的情况下受到BCR介导的自行反应性的指导。
支持性网络材料 环化的tmRNA是如何通过核糖体移动的 摘要： 在反式翻译时，转移-信使RNA（tmRNA）和小蛋白B（SmpB）可一起拯救停滞在截断mRNA上的核糖体，并对新生的多肽进行降解标记。我们用冷冻电子显微镜来确定在反式翻译时tmRNA-SmpB-核糖体复合物在3种关键状态时的结构，其分辨率为3.7 至 4.4埃。其结果显示了tmRNA 和 SmpB在停滞的核糖体上如何具体作用以及该环化的复合物如何通过核糖体移动，令翻译过程从旧的有缺陷的信息转化为tmRNA上的读码框架。
支持性网络材料 一种可摄入的口服给予大分子的自定位系统 摘要： 生物大分子已经改变了我们有效治疗疾病的能力；然而，它们的快速降解与在胃肠（GI）道不良的吸收使得它们局限于肠外给药途径。一种口服生物给药系统必须在定位与渗透上提供帮助才能实现药物的系统性摄取。受到豹纹龟被动性重新定位能力的启发，我们研制了一种可摄入的自定向毫米级施药器（SOMA），它能自主定位地与GI组织接触。它接着会在避免穿孔的同时直接通过胃粘膜来部署活性药物成分所制的毫标位。我们在大鼠和猪体内进行的研究支持该施药器的安全性；我们用胰岛素作为模型药物证明，SOMA所达到的血浆活性药物成分浓度堪比皮下毫标位给药所达到的浓度。
支持性网络材料 织物中红外辐射的动态门控 摘要： 人体主要是通过围绕10微米波长的红外辐射来吸收与失去热量的。然而，我们的皮肤或构成我们衣服的纺织品都无法动态性地控制这一管控热量的光波通道。通过给三乙酸纤维素双晶纤维覆盖一薄层的碳纳米管，我们在其下方皮肤的相对湿度改变时有效地调节了红外辐射，其幅度超过35%。实验与建模都表明，这一动态的红外门控效果主要源自纺织纱线中的相邻涂层纤维间的依赖距离的电磁耦合。这一效应为研发自主性且自动推进的可穿戴性局部热管控系统以及扩大我们适应苛刻环境的能力开辟了一条通路。
支持性网络材料 野生小鼠中的某种突变与生存的连接 摘要： 在新的或变化环境中的适应性演化可能难以预测，因为基因型、表型及适合度间的功能联系颇为复杂。我们在此通过结合实地与实验室野生小鼠中的研究来进行这些显式连接。我们首先通过将小鼠实验性地圈隔于不同颜色的土壤上来对色素沉着特征的自然选择及某个基础色素位点Agouti 进行了直接估测。接着，我们证明，与生存相关的Agouti 的一种突变是如何通过其蛋白结合属性的改变而导致较浅的毛色。总之，我们的发现证明，某种序列变异体如何改变
支持性网络材料 受到肌力训练启发的能因应力学的自生长水凝胶 摘要： 诸如肌肉等活组织会通过代谢过程自主性地生长并改造自己以适应其周围的力学环境。相比之下，典型的合成材料一旦形成就无法生长并改造其结构。我们提出一种研发"自生长性"聚合材料的策略，这些材料会通过某种有效的机械化学转导对重复性机械应力做出反应。持续提供单体的强健的双网水凝胶会经历自生长，且这些材料会在反复加载的情况下通过一种结构性的破坏-重构过程而被大大强化。这一策略还能通过机械冲压在理想的位置赋予水凝胶以定制功能。这些研究或为研制诸如软性机器人和智能装置等应用的自生长凝胶材料做好了铺垫。
支持性网络材料 我们对近极北大西洋翻转海洋变化的观点 摘要： 为给政府间专家小组有关21世纪大西洋经向翻转环流（MOC）放缓气候变化预测提供一个观察基础，2014年夏季启动了近极地北大西洋翻转计划（OSNAP）观察系统。在头一个为期21个月的记录揭示了造成跨越OSNAP线的热与淡水输送主体的高度可变的翻转环流。作为对拉布拉多海深部水形成变化支配着MOC变异性的盛行观点的背离，这些结果表明，大西洋温暖且含盐量高的浅部海水转变为向南移动的伊尔明厄和冰岛海盆中的较冷的、含盐量较低的深部海水是造成翻转及其在近极海盆中变化的主要原因。
支持性网络材料
本月的 科学-信号传导 长期接触TGF-β可驱动稳定的EMT、肿瘤干细胞性及易于受到双顶mTOR抑制的抗癌药物阻抗 摘要： 肿瘤是由基质微环境内的癌干细胞（CSCs）和其异质后代组成的。上皮细胞和癌细胞会因应转化生长因子–β（TGF-β）而经历某种部分性或完全的上皮-间质转变（EMT），后者促使了癌症的进展。这一过程被视作是可逆性的，因为在去除TGF-β时，细胞会回复至上皮表型。然而，我们发现，长时间地接触TGF-β（这模仿了体内的癌肿状态）可在乳腺上皮和癌细胞内促成稳定的EMT，这与短期接触所诱发的可逆性EMT形成对照。稳定的EMT伴有稳定增强的干细胞生成与抗癌药物阻抗。此外，长期接触TGF-β可增进哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）的信号传导。一种双顶mTOR抑制剂可抑制CSC的生成、锚基不依赖性、细胞存活及化学抗性，并能在小鼠体内有效地抑制肿瘤生成。这些结果揭示了mTOR在乳腺癌细胞的干细胞特性稳定与药物抵! 抗性中的作用及位置mTOR抑制可作为一种以CSCs作为标靶的治疗策略。 一种表征CAR相互作用物组和信号转导体的免疫蛋白质组学方法 摘要： 表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞过继转移是一种得到批准的免疫疗法，后者或能治愈某些血癌。为更好地了解其治疗的作用机制，我们通过质谱分析在人类原代T细胞中系统性地分析了CAR的信号传导。当我们比较由不同的CAR-T细胞（它们有着相同的抗原结合但却有着不同的细胞内域及它们在体内的抗肿瘤功效）激活的相互作用物组和信号通路时，我们发现，只有第二代的CARs会诱导与内源性形式类似的CD3ζ的组成型磷酸化形式。这一现象不依赖于共刺激域或铰合部/跨膜结构域的选择。更确切地说，它依赖于细胞内结构域的大小。此外，正如总体磷酸化蛋白质组分析所证明的，第二代的设计还与下游第二信使更强的磷酸化相关。这些结果提示，第二代CARs可激活更多的CD3ζ信号传导来源，这或能促成它们所展现的�! �第三代CARs更强烈的信号传导和优异的抗肿瘤功效。另外，我们的结果对CARs如何与内源性的T细胞分子发生实体及/或功能性相互作用有了更深的了解，而这会为新型优化的免疫受体研发提供信息。 在小细胞性肺癌中通过LSD1抑制来以NOTCH的激活作为标靶 摘要： 小细胞性肺癌（SCLC）是一种顽拗、富有侵略性的神经内分泌型癌症，在过去的几十年中，对该病的第一线标准治疗的变化甚少。与非小细胞性肺癌（NSCLC）不同，SCLC含有很少可采取治疗干预行动的突变。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A（LSD1 也被称作 KDM1A）抑制剂先前证明在SCLC模型中具有选择性活性，但其基础机制则难以捉摸。我们在此发现，与选择性LSD1抑制剂ORY-1001接触可激活NOTCH通路，导致转录因子ASCL1的抑制及对SCLC肿瘤发生的压制。我们的分析揭示，LSD1会与NOTCH1位点结合，因此抑制NOTCH1的表达及下游的信号传导。用LSD1抑制剂重新激活NOTCH的信号传导可减少ASCL1及神经内分泌细胞系基因的表达。敲减研究证实了这些基于药理学抑制剂的结果。在体内，源自SCLC患者的异种移植（PDX）模型中的对LSD1抑制的�! ��感性与随之发生的NOTCH通路的激活程度及与某神经内分泌表型的压制相关。在一个对化疗有阻抗的PDX模型中， 完全且持久的肿瘤消退会发生于ORY-1001诱导的NOTCH激活时。我们的结果揭示了LSD1抑制剂是如何在这种肿瘤中发挥作用的，并支持它们有可能成为一种对SCLC的新型的标靶治疗。 缺氧性癌症相关性成纤维细胞可通过增进VEGF的信号传导而增加NCBP2-AS2/HIAR以促进内皮萌生 摘要： 肿瘤内缺氧会引起功能障碍性血管形成，后者会促成肿瘤转移并降低治疗功效。血管被埋置于肿瘤基质中，而癌症相关性成纤维细胞（CAFs）构成了肿瘤基质中的重要的细胞组分。我们发现，体外的缺氧性人类乳腺CAFs可在CAF-内皮细胞共培养中促成血管生成。基于质谱仪的对CAF分泌蛋白质组的蛋白质组学分析阐释了缺氧的CAFs可通过改变它们分泌的不同的促进及对抗血管生成因子而导致血管异常。缺氧会诱发CAF蛋白质组的明显重构，其中包括先前没有与这一过程发生关系的蛋白。在它们之中，我们重新命名为HIAR（即缺氧诱导的血管生成调节因子）的未表征蛋白NCBP2-AS2是在缺氧CAFs中丰度增加最多的蛋白。通过减少促血管生成因子VEGFA的分泌及因此减少VEGF/VEGFR在内皮细胞内的下游信号传导，HIAR的沉默可废止促血管! 生成及促缺氧CAFs的迁徙功能。我们的研究确认了血管生成的调节因子，提供了一幅有关乳腺CAFs中的缺氧诱导的分子改变图。
本月的 科学-转化医学 在炎症与败血症的临床前模型中调节sigma-1受体-IRE1通路是有益的 摘要： 败血症常常是感染的致命性并发症，在发生该并发症时，全身性炎症损坏了脉管系统，导致组织灌注不足及多个器官衰竭。目前对败血症的标准治疗主要是支持疗法，但可得到的治疗选项很少。由于全球败血症发生率增加，迫切需要发现对其的新的治疗标靶并研发新的治疗方法。近来发现的内质网（ER）在调控炎症中的功能为控制败血症提供了一个潜在的途径。在此，我们在一个败血症休克的临床前模型中确认ER驻留蛋白sigma-1受体（S1R）是细胞因子生成的一个至关重要的抑制剂。在两个急性炎症模型中，缺乏S1R的小鼠会很快死于由亚致死性激发诱导的高细胞因子血症。从机制上看，我们发现，S1R可限制ER应力传感器IRE1的核酸内切酶活性及细胞因子表达，但不会抑制经典的炎症信号传导通路。这些发现或具有相! 当重要的临床意义，因为我们进一步发现，氟伏沙明（fluvoxamine，它是一种对S1R具高亲和力的抗抑郁症治疗药物）可保护小鼠免受致命性败血症休克的侵害，并在人类血液白细胞中抑制炎症反应。我们的数据揭示了S1R对限制炎症反应的促成作用，将S1R放在了治疗源自细菌炎症病理的可能的治疗标靶位置上。 PKM2对p53的组织特异性调控依赖于氧化还原态并为蒽环类药物诱发的心脏毒性提供治疗标靶 摘要： 化疗诱发的心脏毒性（CIC）是一种常见的危害有效抗癌治疗的临床问题。许多化疗药物（包括诸如阿霉素等蒽环类药物）会在肿瘤内及非特异性地在心脏内诱发促凋亡性转录因子p53，因而促发心力衰竭。尽管抑制p53在临床前的心衰模型中显示了裨益，但它并非一种CIC的吸引人的辅助疗法，因为它会阻止肿瘤的消退。一种以p53为标靶的能在心肌中减少化疗诱发性细胞凋亡并同时增进肿瘤内细胞凋亡的疗法将是理想的。我们在此提出，心肌与肿瘤间氧气张力的差异或能为依赖氧化还原反应的组织特异性疗法提供一个平台。通过共免疫沉淀与质谱分析，我们证明，受到氧化还原调控的丙酮酸激酶肌肉2同工酶（PKM2）会直接与p53直接结合而四聚体（而非单体）PKM2的半胱氨酸-423的氧化还原态对p53转录活性的差异调控是�! ��关重要的。四聚体性PKM2可在高氧化态抑制p53的转录活性及细胞凋亡但却会在低氧化态增强它们。我们证明，在同一动物中，心脏内的氧化态（连同半胱氨酸- 423氧化）要比在肿瘤中更高。在同一个肺癌模型的动物体内，用TEPP-46（这是一种能令四聚体PKM2稳定的化合物）治疗可抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，防止心脏功能失调，但却能增进癌细胞凋亡及肿瘤消退。因此，我们的研究表明，利用心肌与肿瘤中表达的共同蛋白所存在的依赖氧化还原的差异可因治疗时对组织的选择性而避免CIC。 血小板诱饵可在临床前模型中抑制血栓形成并预防转移性肿瘤的形成 摘要： 血小板对正常止血至关重要；然而，血小板的超活化也会促成许多可能致命的病理变化，其中包括心肌梗塞、中风与癌症。我们推测，缺乏其聚集与活化能力的改性血小板或能作为血小板活化级联反应的可逆性抑制剂。我们在此描述对由洗涤剂提取的人类改性血小板（血小板诱饵）的研发，它们保留了血小板的结合功能但却不会发生功能性激活与聚集。在体外，血小板诱饵可抑制血小板在形成血栓表面的聚集与附着，但这种情况可通过加入正常血小板而被即刻逆转；在兔子模型的体内，用血小板诱饵进行预处理可抑制动脉损伤诱发的血栓栓塞症。这些诱饵还能干扰血小板介导的人类乳腺癌细胞的积聚，且它们的存在会在芯片上的微流控人类微脉管系统中减少癌细胞的阻滞和外渗。在癌症转移的一个小鼠模型�! ��，同时注射血小板诱饵与肿瘤细胞可抑制转移肿瘤的生长。因此，我们的结果表明，血小板诱饵或代表了一种取得抗血栓形成和抗肿瘤转移效果的有效方法。 在早期肺癌中的人类肿瘤相关性单核细胞/巨噬细胞及它们对T细胞反应的调控 摘要：来自小鼠肿瘤模型的数据表明，肿瘤相关性单核细胞/巨噬细胞系细胞（MMLCs）会抑制抗肿瘤免疫反应。然而，鉴于小鼠与人在肿瘤演化、基因异质性和免疫方面的根本差异， 人类肿瘤中的MMLCs的功能可能是不同的，尤其是在疾病的早期阶段。我们在此对人类早期肺肿瘤中的MMLCs进行了研究后发现，它们是由典型的组织单核细胞和肿瘤相关性巨噬细胞（TAMs）组成的。TAMs会共表达M1/M2标记，以及T细胞共抑制和共刺激受体。在功能上，TAMs并非主要抑制肿瘤特异性效应器T细胞反应，而肿瘤单核细胞往往更具T细胞抑制性。表达相关性MHC I类/肿瘤肽复合物的TAMs能激活同源效应T细胞。从机制上看，在旁观TAMs上表达的程序性死亡-配体1（PD-L1）而不是在肿瘤细胞上表达的PD-L1不会抑制肿瘤特异性T细胞与肿瘤标靶间的相互作�! ��。源自TAM的PD-L1仅在呈递相关肽的TAMs与同源效应T细胞相互作用时才会发挥调控作用，因此它可能限制了T细胞的过度活化并保护TAMs免于被这些T细胞杀灭。这些结果提示，TAMs主要作为免疫抑制细胞的功能可能无法完全适用于早期的人类肺癌，它们或能解释为什么某些PD-L1呈强阳性的患者对PD-L1治疗不起反应。
本月的 科学-进展 人类意识受到脑信号协调动态复杂模式的支持 摘要：采用脑动力学框架作为人类意识的基础，我们能判定脑损伤后的动态信号协调是否提供了与有意识和无意识状态有关的特异性及可泛化的模式。协调与反协调功能性核磁共振成像信号的动态模式可表征健康者与意识限度最低患者。无反应患者的脑子会主要显示出某种主要由结构连接度介导的区域间相位连贯性低下的模式，它们在不同模式间转变的机会较小。这一复杂模式在隐蔽认知患者中得到了进一步的证实；这些人能完成神经成像心理意象作业，从而确认了该模式在意识中的意义。麻醉可增加复杂性较低模式的概率至同等水平，从而验证了其在无意识时的意义。我们的结果确立了意识清醒状态取决于脑子维持丰富的脑动态平衡的能力，并为确定清醒与无意识状态的特异性和可泛化印迹做好了准备。 蜜蜂的数字认知能进行加减运算 摘要： 许多动物会在诸如觅食、鱼群游入浅水区及资源管理等基本作业的应用中理解基础水平的数字。仍然，复杂的算术运算（如加法和减法，使用符号及/或标识）仅在数目有限的非人类脊椎动物中得到证明。我们证明长着微型脑的蜜蜂能学习应用蓝色与黄色作为进行加减的符号表征。在一个自由飞翔的环境中，个体蜜蜂会用这一信息来解决涉及从一组要素中添加或减去某个要素的陌生问题。这一数量标准的展示需要蜜蜂获得长期性法规并使用短期运作记忆。鉴于蜜蜂与人在进化程度上间隔4亿年以上，我们的发现表明，非人类动物对高级数字的认知或比先前所怀疑的要更容易获取。 相信能力固化的STEM教员课堂中的学生在种族成就上的差异较大而对学生动力的激励较小 摘要： 科学界的一个重要目标是在STEM领域中扩展少数族裔的成就与参与。然而，教授们有关能力固着现象的信念可能是被污名化学生的一个无意的且被忽略的屏障。来自纵向的全大学范围样本（它包括150名STEM教授和超过1万5000名学生）的结果显示，在由固定型思维模式教员所教课程中的族裔成就差异会是由那些成长型思维模式教员所教差异的两倍之大。课程评价显示，在那些由固定型（相对于成长型）思维定式教员所教班上的学员情绪消极且有更多的负面体验。教员的思维定式信念对学生成就与激励的预测能力要超越教员的其它特征，其中包括他们的性别、人种/族群、年龄、教学经验或是否有终身教职等。这些发现表明，教员的思维定式信念对STEM领域中代表性不足的少数族裔学生的课堂经验和成就具有重要意义�! �� 来自精神分裂症患者的肠道微生物组可在小鼠体内调节谷氨酸 - 谷氨酰胺-GABA循环及与精神分裂症相关的行为 摘要： 精神分裂症（SCZ）是一种灾难性的精神疾病，其内在的分子发病机制未得到良好的定义。肠道微生物组能通过微生物群-肠-脑轴来调节脑功能和行为。我们在此发现，相对于健康对照者（HCs）而言，未服药与服药的SCZ患者的微生物组α-多样性指数降低，而肠道微生物组成则受到显著干扰。一些独特的细菌分类群（如：韦荣氏菌科和毛螺菌科）与SCZ的严重性相关。一组特别的微生物（气球菌科、双歧杆菌科、布鲁氏菌科、巴斯德氏菌科和理研菌科）能将SCZ患者与HCs进行区分，其曲线下面积为0.769。与HCs相比，接受SCZ微生物组粪便移植的无菌小鼠的海马体中有着较少的谷氨酸和较多的谷氨酰胺和GABA，它们会表现出与SCZ相关的行为，后者与涉及谷氨酸能功能低下的SCZ小鼠模型的行为类似。总之，我们的发现表明，SCZ! 微生物组本身能改变神经化学与神经功能，其方式或与SCZ病理有关。
本月的 科学-免疫学 儿童体内的HLA-依赖性胰岛自身免疫与针对肠道共生菌的全身性抗体反应间的关系 摘要： 微生物组序列分析表明，肠道细菌组成改变与人和动物模型的自身免疫性疾病相关。然而，人们对肠道微生物群影响远处组织的自身免疫反应的机制所知甚少。我们在此对针对培养的人肠道细菌株的全身性抗体反应进行了评估，旨在确定所观察到的抗共生菌抗体（ACAb）反应的模式是否与在两组儿科研究参与人中的I型糖尿病（T1D）有关。在第一组人中，在确诊T1D6个月内参与者中所采集的血清中的ACAb反应与年龄匹配的健康对照者及近来起病的克罗恩氏病患者进行了比较。在这3组人中，针对多种细菌的ACAb反应是有区别的。在第二组人中，我们设问：在诊断前就出现的ACAb反应是否与日后发生的T1D有关，而与后来的糖尿病进展不符是否与参与者的HLA 基因型有关。血清中的针对粪便罗氏弯曲杆菌（Roseburia faecis ）及�! ��对某混合菌群的IgG2抗体会以某种HLA DR3/DR4 单倍体型依赖性方式与未来的T1D诊断相关。这些分析揭示了针对肠道微生物和HLA-DR 基因型的抗体反应与胰岛自身抗体特异性和未来T1D诊断之间存在相关性。此外，我们推出一个研究生物液体中抗菌抗体的平台，它适用于对自身免疫性疾病及对治疗干预反应的研究。 针对基孔肯雅热病毒的单克隆抗体的最佳治疗活性需要有Fc-FcγR在单核细胞上的相互作用 摘要： 基孔肯雅热病毒（CHIKV）是一种新出现的蚊媒病毒，它已在全球范围内引起疫情爆发。尽管针对CHIKV的中和性单克隆抗体（mAbs）能在动物中抑制传染，但Fc效应对保护作用的促成功能仍然未知。我们在此对具有或缺乏接合补体和Fcγ受体（FcγR）的治疗性mAbs的活性进行了评估。当在小鼠中作为接触后治疗而给药时，mAbs的Fc效应器功能会促进病毒从感染细胞中的清除并减轻关节肿胀--这些结果在用抗体治疗过的缺乏活化FcγR的转基因小鼠中得到证实。通过抗体-FcγR衔接对CHIKV感染的控制与单核细胞的加速涌入相关。一系列的免疫细胞耗竭揭示，治疗性的mAbs需要有单核细胞才能有效地清除CHIKV感染。总的来说，我们的研究表明，在小鼠中，单核细胞表达FcγR是优化针对CHIKV抗体及可能其它相关病毒治疗活性所需的。 病毒特异性T细胞的多因子异质性及与人类慢性乙型肝炎感染进展的相关性 摘要： 在慢性抗原刺激、T细胞功能障碍与各种抑制性受体表达之间的相关性已经在数种小鼠和人类系统中得到良好的表征。在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染（CHB）时，T细胞反应受挫，所观察到的病毒特异性T细胞频率低下，使得这些参数难以研究。应用大量细胞计数法和一个能检测罕见的抗原特异性T细胞的高度多路复用组合肽-主要组织相容性复合物（pMHC）四聚体策略，我们在此同时检测了来自罹患不同阶段CHB病人T细胞上的跨越整个HBV基因组的484个独特的HLA-A*1101-受限抗原表位。众多HBV特异性T细胞群被发现、验证并得到描述。对2种抗原表位（HBVpol387 and HBVcore169）具特异性的T细胞显示了与疾病进展相关的相异及复杂的异质性，而这些细胞上的抑制性受体的表达与其T细胞功能障碍程度并非呈线性相关。对HBV核169-特异! 性 CD8+ T细胞来说，我们发现了与长期记忆、多功能性及数种先前未经确认的与病毒控制相关的公共TCR克隆的存在有关的细胞标记。应用对这些细胞表型的高维轨迹分析，我们建构了一个与对应患者病毒感染状态相符的拟时度量。这一拟时度量在一个接受抗病毒治疗患者的纵向群组中得到验证。我们的研究揭示了在抗原特异性T细胞谱与CHB状态间的抑制性受体的复杂关系，这会对治疗干预的新方法产生影响。 早期近端αβ TCR信号转导体可通过某定量蛋白相互作用网来设定胸腺选择结果 摘要： 在αβ T细胞发育时，T细胞抗原受体（TCR）的衔接会通过某支配二分法性细胞命运抉择的蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络来转导生物化学信号。信号特异性是如何传达的仍不清楚；该特异性指的是指示细胞通过正向选择以推进细胞分化或通过负面选择而走向死亡。早期信号辨别可能是通过PPI特征发生的，这些特征存在着质（为每个信号定制的、独特PPI组合）、量（某单一PPI系列的等级化量）或动力（PPI通路进展的速度）上的差异。应用一种新型的PPI网络分析，我们发现，区分正反选择的早期TCR近端信号的属性似乎主要为定量。此外，这一PPI网络的信号强度被用来获取引发经典负面选择配体诱发的传统性αβ T细胞正面选择的抗原剂量，这表明，TCR触发量足以编程选择后果。由于先前的研究曾经提示，正向选择可�! �涉及一种独特的通过CD3δ 的定性信号，我们对在CD3δ0小鼠中所观察到的正向选择的阻断进行了重新检查。我们发现，CD3δ0胸腺细胞被抑制，但能发出正向选择信号、产生数目较少的依赖MHC的 αβ T细胞，后者能表达不同的TCR库并参与抗感染免疫反应。我们得出结论：CD3δ在正向选择中的主要作用是在数量上增强最大程度生成αβ T细胞的信号。总之，这些数据表明，一种通过早期近端TCR信号转导体的定量网络信号传导机制决定了胸腺的选择结果。
本月的科学-机器人 蚂蚁机器人：一种在户外环境中像沙漠蚂蚁一样能归航的六腿行走机器人 摘要： 户外自主巡航需要有可靠的多元感测融合策略。沙漠蚂蚁每日都有大范围的活动，它们仅用几千个神经元就能显示出无与伦比的巡航能力。在沙漠中，信息素会被酷热即刻破坏。为在这种恶劣环境中安全地巡行，沙漠蚂蚁会从天光的偏振模式来评估它们的方位并根据步幅计数法和光流（即地面穿过眼睛移动的速度）这两种方法来判断行进过的距离。这一过程被称作路径整合（PI）。尽管近来已经研发了许多赋予移动机器人户外定位的方法，但它们中的大多数仍然容易发生相当大的偏移和不确定性。我们用两个仅配备14像素（其中2个像素专用于1个受到蚂蚁启发的对紫外光敏感的罗盘）的光学传感器对户外安腿机器人测试了几种受到蚂蚁启发的回归巡航问题的解决方案。当与2个旋转的偏振滤光片结合时，该罗盘! 等同于2个由374个感光器组成的昂贵阵列，它们中的每一个被调谐成一个特定的偏振角。另外12个像素致力于对光流的检测。结果显示，我们的受到蚂蚁启发的巡航方法具有精确的性能。在类似蚂蚁所遭遇的光照条件下所记录的整体轨迹中的平均回归误差小至0.67%。这些发现显示，受到蚂蚁启发的PI策略可被用来补足具有高度稳健性和效能的经典技术。 可展面的可展机制 摘要：向较小进程足迹与容量发展但同时维持执行复杂作业能力的趋势展现了探索整合了曲面的超紧密机械系统的机会。可展面指的是一个平片可采用的不会撕裂或牵拉的形状，它们代表了范围广泛的制造平面。本研究介绍作为从可展表面出现的或与其相符的装置的"可展机制"。它们通过将铰链轴与支配线条以赋予移动能力的可展面对准而成为可能。由于刚性连杆运动依赖于铰链轴的相对方位而非链接几何，因此链接可采取相应可展面的形状。机制是通过其相应表面类型进行分类的，这些关系是由实例进行定义和证明的。可展机制显示了应用先前未能预见的系统以满足空缺需求的前途。 一个同时具神经内触觉和位置反馈的闭合回路假肢手 摘要：目前的肌电假肢可通过利用前臂中的残余肌肉功能而让跨桡截肢者重新获取对他们假肢的随意运动控制能力。然而，由缺乏感觉反馈所致的对视觉提示的过度依赖是最常见的抱怨。最近，有数个团体用植入电极、表面神经刺激或感觉替代提供了上肢截肢者的触觉反馈。这些方法导致了功能与假肢化身的改善。然而，所提供的这些信息仍然局限于健康人所能得到的丰富感觉提示的一个局部。更具体地说，在很大程度上，本体感觉（即肢体的位置与活动的感觉）在目前的系统中是缺失的。我们在此证明，基于神经内刺激的感觉替代可实时并连同躯体特定区触觉反馈提交位置反馈。这种方法能让2位跨桡截肢者重新获取高度且接近自然的重新映射的本体敏锐感受，其中位关节角度再现精度为9.1°，察觉被动运动的中位! 角度阈值为9.5°，堪比健康参与者所得到的结果。同时提供位置信息与躯体特定区触觉反馈令两位截肢者能区别4个物体的大小和顺应性并具有高度的绩效（75.5%）。这些结果证明，通过躯体特定区神经刺激所提交的触觉信息及通过感觉替代所提交的位置信息可被跨桡截肢者同时有效地利用。这一研究为能传导更丰富、多模态感觉的更精致的双向仿生肢体做好了准备。 | 
没有评论:
发表评论